Scoperte su
mantenimento sinaptico e degenerazione
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 08 giugno 2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La conservazione in perfetta efficienza delle sinapsi è un
requisito essenziale per la genesi di circuiti funzionali e per la loro
fisiologia durante tutto il corso della vita: tutti processi richiesti per
assicurare dinamicamente lo stato ottimale delle strutture cruciali per la
neurotrasmissione cerebrale, sono collettivamente compresi nella definizione
operativa di synapse maintenance
o “mantenimento sinaptico”, ma delle molecole e dei meccanismi che la rendono
possibile si sa ancora poco. Si sa bene, invece, che la perdita della normale
efficacia dei processi che curano e preservano le giunzioni tra neuroni è un segno
distintivo di patologia neurodegenerativa.
Un chaperone della vescicola sinaptica essenziale per il
mantenimento delle condizioni di integrità ed efficienza delle giunzioni è CSPα,
codificato dal gene Dnajc5; Na Wang e colleghi hanno studiato mediante
trascrittomica da singolo nucleo i topi KO corticali di CSPα, ottenendo
risultati molto interessanti.
In particolare, hanno accertato che l’instabilità sinaptica è correlata a
repressione nelle vie sinaptiche e a elevazione dell’autofagia nei neuroni. I
ricercatori hanno poi rilevato eterogeneità nelle risposte gliali con
attivazione della microglia. Le interazioni tra neuroni e glia sono accresciute
nei CSPα KO, con la mediazione di molecole di adesione sinaptogeniche. Wang e colleghi forniscono così una
prospettiva innovativa nello studio del mantenimento sinaptico e hanno scoperto
nei cervelli CSPα KO cambiamenti trascrizionali molecolari e cellulari.
(Wang
N. et al., Decoding transcriptomic signatures of cysteine string protein
alpha-mediated synapse maintenance. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2320064121, 2024).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Neuroscience, Yale
University, New Haven, CT (USA); Department of Neurology, Yale University, New
Haven, CT (USA); Program of Computational Biology and Bioinformatics, Yale
University, New Haven, CT (USA); Department of Biostatistics, Yale University,
New Haven, CT (USA).
L’importanza di conoscere molecole e meccanismi che preservano deterioramento
e decadimento sinaptico non ha un puro valore neuroscientifico, ma attiene
direttamente alla conoscenza dei processi patologici implicati nella
neurodegenerazione e, pertanto, interessa tutta la ricerca che indaga
fisiopatologia e patogenesi di malattie che vanno dall’Alzheimer e il Parkinson
fino alla sclerosi multipla e alla sclerosi laterale amiotrofica, per citare
solo le principali. Un decremento di attività dei processi che assicurano la
salute delle sinapsi precede e accompagna i più noti meccanismi molecolari di
danno che portano alla degenerazione neuronica, ma a proposito di questa
attività fisiologica in vivo si sa ben poco, e uno dei pochi fatti certi
è costituito dalla necessità per il mantenimento sinaptico di una proteina, il
cui difetto è associato a neurodegenerazione: cysteine
string protein α (CSPα).
Si tratta di un chaperone della vescicola sinaptica codificato dal gene Dnajc5,
la cui importanza nella fisiologia della conservazione delle sinapsi è stata
indagata da Wang e colleghi.
Per studiare i cambiamenti trascrizionali associati alla funzione di “manutenzione
sinaptica”, i ricercatori hanno analizzato la trascrittomica da singolo nucleo
di neuroni e glia della corteccia cerebrale di giovani topi knockout (KO)
per il gene Dnajc5 che codifica CSPα, e hanno confrontato l’analisi
con quella effettuata sui topi compagni di lettiera ma a genotipo fisiologico.
Attraverso l’analisi di ontologia genica e l’espressione differenziale,
Wang e colleghi hanno osservato che sia le cellule nervose che quelle gliali
esibivano un contrassegno trascrizionale unico del cervello mancante
della proteina chaperone vescicolare.
Nel cervello dei topi CSPα KO tutte le classi di neuroni presentavano
1) forti segni di repressione delle vie sinaptiche; 2) regolazione verso
l’alto dei geni associati all’autofagia. Attraverso la visualizzazione
di sinapsi e autofagosomi mediante microscopia elettronica, Wang e colleghi
hanno trovato conferme morfologiche esaustive a questi dati molecolari, con
alterazioni particolarmente evidenti nelle sinapsi inibitorie. Le risposte
gliali variavano per tipo cellulare, con la microglia che manifestava
attivazione. Indagando specificamente le interazioni cellula-cellula, i
ricercatori hanno rilevato che nei topi CSPα KO le interazioni neuroni
glia erano particolarmente incrementate. Tale incremento era specificamente
mediato da molecole sinaptogeniche di adesione,
con la coppia classica Neurexina1-Neuroligina1 massimamente in evidenza, cosa
che ha suggerito che la comunicazione tra glia e neuroni è rafforzata nei topi CSPα
KO nello sforzo di preservare la conservazione funzionale ottimale delle
sinapsi.
Nel complesso, da questo studio emerge un ricco set di dati relativi
ai cambiamenti trascrizionali nella corteccia dei
topi CSPα KO e rivela nuove conoscenze, utili per proseguire le indagini
sul mantenimento sinaptico e sulla neurodegenerazione.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-08 giugno 2024
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